Mikrobiota jelitowa a autyzm

Zaburzenia ze spektrum autyzmu wciąż stanowią dla naukowców zagadkę. Problemy pojawiają się już na etapie diagnozy, a jeszcze trudniej znaleźć ich dokładną przyczynę. Kolejne zespoły badaczy prześcigają się w publikowaniu wyników dotyczących całego spektrum zaburzeń autystycznych. Mimo że są to zaburzenia neurorozwojowe, łączy się je z zakłóceniami występującymi w oddalonym od mózgu narządzie, a mianowicie w jelitach.

Tak różni, a jednak podobni

Pod powszechnie używanym słowem „autyzm” najczęściej kryje się zespół zaburzeń neurorozwojowych, który poprawnie powinno określać się bardziej rozbudowaną nazwą – „zaburzenia ze spektrum autyzmu” (ASD, ang. autism spectrum disorder). Do tej grupy włączono różne jednostki chorobowe objawiające się zakłóceniami w rozwoju. Do ASD zaliczamy na przykład autyzm dziecięcy, zespół Retta czy zespół Aspergera. Wszystkie cechuje szerokie spektrum zaburzeń obejmujące wiele sfer funkcjonowania. Każdy przypadek autyzmu jest inny i ma nieco inny profil objawów. Istnieje jednak lista symptomów, pomagająca diagnozować osoby z zaburzeniami autystycznymi. Pierwszym, podstawowym objawem są trudności w nawiązywaniu kontaktów społecznych. Osoby z autyzmem mają problemy z „odczytywaniem” emocji i intencji innych ludzi. Dodatkowo wykazują one skłonności do ciągłego powtarzania tych samych czynności (zachowania stereotypowe). Lubią zachowywać codzienną rutynę, nie odnajdują się w nowych, zaskakujących sytuacjach. Istnieje również szereg innych, pobocznych objawów łączących się z autyzmem. Należą do nich: nadwrażliwość (lub zbyt mała wrażliwość) na światło, dźwięki czy dotyk, nadmierne skupianie się na zainteresowaniach, lęk oraz wpadanie w furię lub zamykanie się w sobie w sytuacjach nowych, trudnych do przewidzenia.

Oprócz trudności z nawiązywaniem kontaktów, osoby z ASD zmagają się często z zakłóceniami procesów fizjologicznych. Są to na przykład zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Związane są one ze zmianami w kompozycji mikrobioty jelit, czyli mikroorganizmów zamieszkujących jelita. Chociaż dane epidemiologiczne są ograniczone, wyniki ostatnich analiz potwierdzają, że dzieci z ASD cztery razy częściej niż dzieci zdrowe cierpią z powodu problemów żołądkowo-jelitowych. Jedna z nowszych ścieżek badań nad autyzmem łączy zakłócenia w działaniu jelit z aktywacją układu odpornościowego.

Symbiotyczni lokatorzy

Choć może trudno to sobie wyobrazić, ale w samym jelicie grubym człowieka znajduje się około 2 kg drobnoustrojów! Badania z końca XX w. zrewolucjonizowały nasz pogląd na mikroflorę, a właściwie mikrobiotę, przewodu pokarmowego. Kolejne prace naukowe dowodzą jej pozytywnego wpływu na wiele aspektów naszego zdrowia. Wynika to z tego, że bakterie zamieszkujące nasze jelita są w większości bakteriami symbiotycznymi. My dostarczamy im pokarm, a one produkują dla nas wiele ważnych składników, takich jak chociażby witamina K. Jednakże bardzo ważną kwestią jest skład mikrobioty jelitowej. Przyjmuje się, że jelita zaczynają być kolonizowane przez bakterie w chwili narodzin, a proces kształtowania mikroflory trwa najprawdopodobniej do 2-3 roku życia. Nie oznacza to wcale, że kompozycja mikrobioty nie może się zmieniać. Wręcz przeciwnie – w kolejnych latach życia obserwuje się duże wahania jej składu. Zależy on bowiem od wieku, stylu życia, diety oraz wielu innych czynników.

Zmiany w kompozycji mikrobioty jelitowej, nazywane dysbiozą, mogą prowadzić do zaburzeń wydzielania hormonów produkowanych w układzie pokarmowym. Warto tutaj wspomnieć o serotoninie. Mimo że kojarzona jest  najczęściej z układem nerwowym, to największe jej ilości produkowane są właśnie w jelitach. Obniżenie stężenia tego hormonu prowadzi m.in do zaburzeń perystaltyki jelit, zaparć, wzdęć czy skurczów brzucha. Z kolei niedobór serotoniny w mózgu może skutkować obniżonym nastrojem, a nawet depresją.  W wyniku zakłócenia prawidłowego składu mikrobioty może rozwinąć się też stan zapalny jelit. W tym przypadku dochodzi do intensywnej produkcji mediatorów zapalenia, które docierają do mózgu. Wpływają na pobudzenie osi stresowej oraz prawdopodobnie mogą wywołać zmiany w działaniu obecnych w mózgu struktur zaangażowanych w kontrolę zachowania. Jak widać brak równowagi pomiędzy różnymi grupami bakterii zamieszkującymi jelita związany jest nie tylko z chorobami stricte gastroenterologicznymi, ale także z zaburzeniami pracy ośrodkowego układu nerwowego do kótrych należy ASD.

Syzyfowa praca naukowców

W tym momencie możemy już przejść do szczegółów. W jaki dokładnie sposób mikrobiota jelit łączy się z ASD? Badania prowadzone w ciągu ostatnich 20 lat potwierdziły, że u pacjentów z ASD występuje odmienny skład mikroflory jelit w porównaniu do osób zdrowych. Zwiększona jest u nich liczba bakterii rodzaju Clostridium. Zwłaszcza szczep Clostridium (Lachnoclostridium) bolteae łączony jest z problemami żołądkowo-jelitowymi u osób z ASD. Również inne grupy mikroorganizmów występują w zmienionych proporcjach w porównaniu do osób zdrowych.

Trzeba jednak zwrócić tutaj uwagę na pewną ważną kwestię. Często wyniki badań dotyczących dzieci z ASD są różnorodne i trudno z nich wyciągnąć jednoznaczny wniosek. Dlaczego tak jest? Po pierwsze, badania wykonywane są na niewielkiej liczbie osób. Po drugie, badaczom ciężko jest kontrolować wszystkie czynniki mogące wpływać na mikrobiotę. A są to m.in.: dieta, przyjmowane antybiotyki lub probiotyki, a także inne leki przepisane przez lekarza lub kupowane bez recepty. Jak już wspomniano, do grupy zaburzeń ze spektrum autyzmu zalicza się wiele jednostek chorobowych. Także pośród nich istnieje różnorodność objawów. Nie oznacza to wcale, że naukowcy mają zamiar się poddać. Wręcz przeciwnie – wciąż poszukują terapii równoważących skład mikroflory jelit, a tym samym łagodzących objawy ASD.

Zakłócenia w komunikacji

Bakterie jelitowe produkują szereg substancji, które uczestniczą w przekazywaniu sygnałów do mózgu. Wydzielane przez mikroorganizmy neurotransmitery, takie jak serotonina, kwas gamma-aminomasłowy czy acetylocholina, oddziałują zarówno na jelitowy, jak i ośrodkowy układ nerwowy. Często wspominanymi metabolitami o właściwościach neuromodulacyjnych są krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Głównym pośrednikiem sygnałów przekazywanych pomiędzy jelitami a mózgiem jest nerw błędny – X nerw czaszkowy. Około 80-90% włókien nerwu błędnego przesyła impulsy z jelit do mózgu, a tylko 10% w stronę przeciwną. Oddziaływanie pomiędzy mikroorganizmami zamieszkującymi nasze jelita a układem nerwowym nazywane jest osią jelita-mózg. Interakcja pomiędzy dwoma biegunami tej osi obejmuje nie tylko połączenie anatomiczne, ale również endokrynne (hormonalne), metaboliczne i immunologiczne drogi komunikacji. Brak zakłóceń w dialogu pomiędzy jelitami a mózgiem jest ważny dla zachowania homeostazy układu nerwowego.

Nasuwa się tutaj pewien wniosek. Zmiana składu mikrobioty jelit oraz produkowanych przez nią metabolitów może negatywnie wpływać na ośrodkowy układ nerwowy. Wróćmy tutaj do ASD. Zwierzęta, których przewód pokarmowy nie został skolonizowany przez mikroorganizmy, wykazują zaburzenia w zachowaniu podobne do objawów ASD – rzadziej kontaktują się ze swoimi towarzyszami oraz mają tendencje do zachowań stereotypowych. Zmienia się  też u nich ekspresja genów w ciele migdałowatym, odgrywającym kluczową rolę w zachowaniach emocjonalnych. Choć u człowieka nie ma możliwości całkowitego wyeliminowania mikroorganizmów z jelit, opisane powyżej badania sugerują, że zaburzenia w komunikacji pomiędzy jelitami a mózgiem są związane z występowaniem ASD.

Małe cząsteczki – wielki efekt?

Jedna z teorii dotyczących powstawania zaburzeń ze spektrum autyzmu wskazuje na ich podłoże neuroimmunologiczne. Mimo że badania uwzględniające powiązanie zmian w funkcjonowaniu układu odpornościowego z ASD są wciąż w fazie wstępnej, wyjaśniają nam w pewnym stopniu tę relację. U osób z ASD wykazano istnienie nieprawidłowości w  stężeniu cytokin, chemokin oraz innych czynników zapalnych, w tym także tych związanych z występowaniem reakcji alergicznej. Ilość tych substancji jest zwiększona, w przeciwieństwie do niektórych cytokin regulatorowych, których poziom jest obniżony. Dokładny mechanizm, leżący u podstaw nieprawidłowego wydzielania cytokin prozapalnych, nie jest do końca wyjaśniony. Naukowcy przypuszczają, że może to być związane z częstym występowaniem alergii pokarmowych oraz eozynofilowego zapalenia przełyku u osób z autyzmem.

Zakłócenia w funkcjonowaniu układu odpornościowego u osób z ASD mogą mieć swój udział w modulowaniu dostępności konkretnych aminokwasów – cząsteczek budulcowych białek. Stanowi to ważną kwestię w patogenezie ASD. Aby to dokładnie wytłumaczyć, skupmy się na przykładzie tryptofanu. Z tego aminokwasu wytwarzana jest serotonina, która aktywnie reguluje pracę układu nerwowego. Inną ścieżką przemian tryptofanu jest szlak kinureninowy. W wyniku jego aktywacji powstają neuroaktywne składniki, takie jak kwas kynureninowy oraz kwas chinolinowy. Gdy w organizmie rozwija się stan zapalny, tak jak w ASD, dochodzi do wzmożonej aktywacji szlaku kinureninowego. Oznacza to, że cząsteczki toksyczne dla mózgu produkowane są w większych ilościach. Co więcej, mniej tryptofanu zostaje przekształcone w serotoninę. Objawy ASD związane z funkcjonowaniem mózgu mogą więc łączyć się z niedoborem serotoniny.

Nie tylko dieta

Powyżej przedstawione zostały przykłady wskazujące na znaczną rolę osi jelita-mózg w rozwoju ASD. Mimo że jest to temat znacznie bardziej rozbudowany, wspomniane zostały wszystkie ważniejsze kwestie. Pozostaje do omówienia jeszcze jedna: czy terapie poprawiające funkcjonowanie mikrobioty jelit skrywają w sobie potencjał do poprawy jakości życia osób z ASD?

W diecie dzieci z ASD często ogranicza się zawartość glutenu oraz kazeiny, czyli dwóch częstych alergenów spożywczych. Jednak tylko część badań potwierdziła pozytywny efekt stosowania takiej diety. W 2018 r. przeprowadzono bardziej kompleksowy eksperyment, w którym zarówno dzieci, jak i dorośli spożywali pokarm pozbawiony glutenu, kazeiny oraz soi, a także przyjmowali odpowiednie suplementy diety przez okres 12 miesięcy. Rok stosowania się do nowego planu żywieniowego spowodował znaczną poprawę w sferze głównych objawów ASD. Badania kliniczne skupiają się również na przyjmowaniu probiotyków –  preparatów albo produktów żywnościowych, zawierających pojedyncze lub mieszane kompozycje żywych drobnoustrojów, które wywierają korzystny wpływ na zdrowie, gdy zostaną podane w odpowiedniej ilości. Jednym z rozwiązań w walce z objawami żołądkowo-jelitowymi jest wspieranie rozwoju konkretnych kultur bakterii i stosowanie antybiotyków przeciwko innym. Terapie te przynoszą widoczne korzyści, jednak ten obszar badań musi zostać jeszcze znacznie rozszerzony.

Jedną z trudności w stosowaniu restrykcyjnej diety u osób z ASD jest ich skłonność do zachowań stereotypowych. Występuje u nich apetyt wybiórczy, ograniczony do pokarmu o określonej konsystencji, smaku czy zapachu. Rozwiązaniem mogłaby być terapia oparta na przeszczepie kału (FMT, ang. fecal microbiota transplant). Zabieg ten polega na przeniesieniu bakterii kałowych od osób zdrowych do organizmu biorcy. Jedyne badanie pokazujące konkretne wyniki zostało przeprowadzone przez naukowców z Arizona State University z udziałem grupy osiemnaściorga dzieci z ASD, u których występowały objawy żołądkowo-jelitowe. Początkowo uczestnicy badania przyjmowali konkretne antybiotyki, aby wyeliminować szkodliwe bakterie, a następnie przez okres 7-8 tygodni podawano im bakterie pobrane od zdrowego dawcy. Po dwóch latach oceniano kondycję zdrowotną dzieci. W przypadku objawów żołądkowo-jelitowych nastąpiła poprawa o 58%. Zauważono również znaczne polepszenie zachowania. Przed terapią aż 15 uczestników wykazywało ciężkie objawy autyzmu. Po dwóch latach symptomy ASD określono jako ciężkie już tylko u 3 osób.

Zdrowie mamy równie ważne

Jeśli objawy ASD związane są z zaburzeniami w mikrobiocie jelit, to można je w pewnym stopniu łagodzić stosując terapie wspierające prawidłowy skład flory bakteryjnej. Naukowcy zadali sobie jednak jeszcze jedno pytanie. Czy modyfikując dietę kobiet ciężarnych lub podając im probiotyki, można zapobiegać rozwojowi autyzmu u ich dzieci? Istnieją naukowe przesłanki, że taka możliwość istnieje. W jednej ze swoich prac badacze z University of Virginia próbowali wyjaśnić, jak zaburzenia mikrobioty jelit matek podczas ciąży oraz aktywacja układu odpornościowego łączą się z większą podatnością ich potomstwa na rozwinięcie się ASD. Otrzymane przez nich wyniki świadczą o tym, że ten związek sprowadza się do konkretnej cząsteczki, a mianowicie interleukiny 17 (IL-17).

Aktywacja układu immunologicznego matki (MIA, ang. maternal immune activation) wpływa na rozwój układu nerwowego u płodu. Okazuje się, że zmiany w mikrobiocie jelit zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia MIA. W jej wyniku produkowane są różne czynniki prozapalne, a wśród nich właśnie IL-17. Badacze z University of Virginia wysunęli hipotezę, że IL-17 ma bezpośredni wpływ na rozwój zaburzeń autystycznych, a jej zablokowanie być może zapobiegnie ich wystąpieniu. Doświadczenia przeprowadzono na myszach. Naukowcy potwierdzili swoja hipotezę, ponieważ bezpośrednie zablokowanie IL-17 u matek ograniczyło występowanie objawów ASD u ich potomstwa.

Należy jednak pamiętać, że IL-17 jest tylko niewielkim elementem układanki, ponieważ czynniki biorące udział w odpowiedzi immunologicznej stanowią niezmiernie rozbudową sieć. Kolejnym istotnym problemem jest fakt, że jedną z głównych ról IL-17 jest przeciwdziałanie infekcjom. Być może zablokowanie jej działania u ludzi mogłoby doprowadzić do większej podatności na infekcje. Z tego względu dużo prostszym podejściem wydaje się być dbanie o prawidłowy skład mikrobioty jelit ciężarnych kobiet, co stanowiłoby jeden z czynników przeciwdziałających wystąpieniu stanu zapalnego w ich organizmie.

Kamień milowy?

Zakłócenia w działaniu osi jelita-mózg mogą prowadzić do wielu dysfunkcji organizmu. Naukowcy udowadniają, że należą do nich zaburzenia ze spektrum autyzmu. Należy jednak pamiętać, że objawy żołądkowo-jelitowe oraz zaburzenia w pracy mikrobioty jelit dotyczą tylko części osób z ASD. Mimo to znalezienie odpowiedniej terapii, która doprowadziłaby do stałej poprawy stanu nawet kilku osób, stanowiłoby kamień milowy w dziedzinie medycyny. Trzymajmy kciuki za naukowców!

 

Autor:

Dominika Kawka

Źródła:

Adams J.B., Audhya T., Geis E. et al. Comprehensive nutritional and dietary intervention for autism spectrum disorder—a randomized, controlled 12-month trial. Nutrients, 2018

Arnold L.E., Luna R.A., Williams K. et al. Probiotics for gastrointestinal symptoms and quality of life in autism: a placebo controlled pilot trial. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 2019

Bryn V., Verkerk R., Skjeldal O.H., Saugstad O.D. et al. Kynurenine pathway in autism spectrum disorders in children. Neuropsychobiology, 2017

Kang D.W., Adams J.B., Gregory A.C. et al. Microbiota transfer therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome, 2017

Lammert C.R., Frost E.L., Bolte A.C. et al. Cutting Edge: Critical Roles for Microbiota-Mediated Regulation of the Immune System in a Prenatal Immune Activation Model of Autism. The Journal of Immunology, 2018

Molloy C.A., Morrow A.L., Meinzen-Derr J. et al. Elevated cytokine levels in children with autism spectrum disorder. Journal of Neuroimmunology, 2006

Saurman V., Margolis K.G., Luna L.A. Autism Spectrum Disorder as a Brain‑Gut‑Microbiome Axis Disorder. Digestive Diseases and Sciences, 2020

Tchaconas A., Adesman A. Autism spectrum disorders: a pediatric overview and update. Current Opinion in Pediatrics, 2013

van Sadelhoff J.H.J., Perez Pardo P., Wu J. et al. The Gut-Immune-Brain Axis in Autism Spectrum Disorders; A Focus on Amino Acids, Frontiers in Endocrinology, 2019

https://forumpediatrii.pl/artykul/dieta-a-autyzm



PRZECZYTAJ TEŻ:


Skomentuj

Witryna wykorzystuje Akismet, aby ograniczyć spam. Dowiedz się więcej jak przetwarzane są dane komentarzy.